CDE 第33号 化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）
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附件1
化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南
（试行）
一、概述
包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。本技术指南主要适用于化学药品注射剂包装系统。注射剂的包装系统应能保持产品内容物完整，同时防止微生物侵入。
包装系统密封性（package integrity），又称容器密封完整性（container–closure integrity），是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。包装系统密封性检查（package integrity test），或称为容器密封完整性检查（container–closure integrity test, CCIT），是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。
本技术指南主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂包装系统密封性检查方法的选择和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本技术指南的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、总体考虑
注射剂包装系统的泄漏类型主要包括：1）微生物的侵入；2）药品逸出或外部液体/固体的侵入；3）顶空气体含量改变，例如，顶空惰性气体损失、真空破坏和/或外部气体进入。
注射剂包装系统密封性质量要求可分为：1）需维持无菌和产品组分含量，无需维持顶空气体；2）需维持无菌、产品组分含量和顶空气体；3）要求维持无菌的多剂量包装，即包装被打开后，防止药品使用过程中微生物侵入和药品的泄漏。应根据产品特点开展注射剂包装系统密封性的相关研究。
注射剂包装系统密封性符合要求，通常是指包装系统已经通过或能够通过微生物挑战测试。广泛意义指不存在任何影响药品质量的泄漏。基于科学研究和风险评估，应考虑包装组成和装配、产品内容物以及产品在其生命周期中可能暴露的环境等确定最大允许泄漏限度。如果一个包装系统的泄漏不超过其最大允许泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），则认为该包装系统密封性良好。
包装系统密封性研究开始于产品的开发阶段，并持续贯穿整个产品生命周期。（1）在产品开发初期应进行包装密封系统设计选择和质量控制，包括包装组件系统来源、物理指标、部件尺寸、匹配性等；（2）产品工艺的开发，注意对与密封性相关的关键工艺步骤和关键工艺参数进行研究和控制；（3）密封性检查方法的开发和验证，关注方法选择及灵敏度，方法需进行合理验证；（4）稳定性初期和末期外其他时间点可采用包装系统密封性测试作为无菌检查的替代；（5）商业化生产中建立包装系统密封性的检查和控制措施，注意收集和积累泄漏和密封性测试数据，有益于发现和规避损害包装密封性的操作偏离；（6）药品上市后变更可能影响包装密封性时，应考虑对其包装系统密封性进行再评估和再验证。
三、包装系统密封性研究验证及生命周期的管理
1、包装密封系统的设计选择
产品包装的设计选择应基于注射剂的质量需求（如产品的无菌性和顶空气体的维持），考虑产品内容物、生产工艺、稳定性需求、储存和分发环境、产品最终使用方式等。确定包装形式，选择包装组件，并建立严格的物理指标，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制标准。
2、产品工艺开发及验证
产品工艺开发阶段需关注影响包装密封性的关键因素，如关键步骤、工艺条件、生产线及该包装系统的历史经 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 general chapter sterile product packaging—integrity evaluation . Stimuli to the revision process. Pharmacopeial Forum. 2014, 40(5).
12. FDA. Guidance for Industry - Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation). 1999.
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