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毕业论文
2019届
邻酰氧基苯甲酸衍生物的设计合成
学生姓名 董某某
学 号 ***
院 系 化学***
班 级 化学师范151班
指导教师 冯某某
填写日期 2019-05-02
目录
目录 1
摘要 2
1 实验设计方案 3
1.1 苯甲酰甲酸的制备方案 3
1.2 N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺的制备方案 4
1.3 Beckmann重排反应条件优化方案 4
1.4 底物普适性研究 5
2 实验部分 6
2.1 实验目的 6
2.2 主要仪器与试剂 6
2.3 实验步骤 7
2.3.1 苯甲酰甲酸合成的一般步骤 7
2.3.2 交叉脱氢耦合反应的一般步骤 8
3 实验结果与讨论 9
3.1 反应条件优化 9
3.2 肟的合成 11
3.3 Beckmann重排反应合成酰胺 12
3.4 PPh3-I2共催化的Beckmann重排反应机理 13
3.5 一锅法“肟合成——Beckmann重排”尝试研究 错误!未定义书签。
4 结构和表征 错误!未定义书签。
4.1 肟的结构与表征统计表 13
4.2 产物酰胺的结构与表征统计表 13
4.3 肟的结构与表征 13
4.4 酰胺的结构与表征 13
5 总结与展望 14
附录一：部分条件优化实验步骤 16
附录二：肟的合成步骤 17
附录三：Beckmann重排反应步骤 19
附录四：肟和酰胺的1H，13C，dept 135，dept 90谱图 20
附录五：部分GC-MS谱图 错误!未定义书签。
致谢 21
参考文献 22
摘要
本研究中，我们发展了以钴化合物为催化剂，以苯乙酮为原料通过C-H键活化反应制备邻酰氧基苯甲酸衍生物。首先，以苯甲酰甲酸和N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺为底物该反应进行了条件优化，结果表明：以20 mol% 的Co2(CO)8为催化剂，2当量的Ag2CO3为添加剂，2当量的Na2CO3为碱，邻二氯苯为溶剂，100℃下反应18h，可以以57%分离收率得到N-(8-苯甲酰基萘-1-基)吡啶酰胺；然后，以吡啶为溶剂，将几种取代苯乙酮与SeO2反应，得到不同的取代苯甲酰甲酸，如：对甲基苯甲酰甲酸，对氯苯甲酰甲酸；最后，我们用所制备的其他底物，研究了该条件反应的底物普适性。研究表明：
在研究中，我们用1H-NMR，13C-NMR对产物进行了表征，确定了它们的结构。
In this study, we developed a cobalt-based compound as a catalyst and a acetophenone as a raw material to prepare an o-acyloxybenzoic acid derivative by a C-H bond activation reaction. Firstly, the conditions of the reaction were optimized with benzoylformic acid and N-(naphthalen-1-yl)pyridinecarboxamide as the substrate. The results showed that 20 mol% of Co2(CO)8 was used as the catalyst and 2 equivalents of Ag2CO3 were used. As an additive, 2 equivalents of Na2CO3 is a base, o-dichlorobenzene is a solvent, and reaction at 100 ° C for 12 h, N-(8-benzoylnaphthalen-1-yl)pyridine amide can be obtained in an isolated yield of 56.8%; Using pyridine as a solvent, several substituted acetophenones are reacted with SeO2 to obtain different substituted benzoylformic acids, such asmethylbenzoic acid, p-chlorobenzoylformic acid; finally, we use the prepared For other substrates, the universality of the substrate for this conditional reaction was investigated.
In the study, we characterized the products by 1H-NMR and 13C-NMR to determine their structure.
关键词：C-H键活化，钴催化，邻酰氧基苯甲酸合成。
Key words：C-H bond activation, cobalt catalysis, o-acyloxybenzoic acid synthesis
前言：
交叉脱氢偶联反应形成新的化学键的过程具有很多的优点，如原子利用率较高，而且不需要引入导向基团等。尝试使用交叉脱氢偶联反应制备邻酰氧基苯甲酸衍生物有很大的前景。一些文献中也提到了相关的方法通过该反应制备邻酰氧基苯甲酸衍生物。
实验设计方案
在文献调研的基础上，我们将以苯甲酰甲酸和N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺为原料，进行交叉脱氢耦合形成分子间C-O键反应的探究，寻求高效的条件制得产物。为此，我们的实验设计方案分为以下几个部分：
以苯甲酰甲酸和N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺为原料合成N-(8-苯甲酰基萘-1-基)吡啶酰胺的条件探究；
制备取代苯甲酰甲酸和其他杂环酰胺；
在优化条件下，用结构多样的底物研究该C-H键活化反应的底物普适性；
苯甲酰甲酸的制备方案
关于苯甲酰甲酸的合成，文献调研得到其合成方法主要为：将苯乙酮（10mmol）和二氧化硒（1.65g，15mmol）在无水吡啶（4.0mL，50mmol）中的混合物在110℃和氮气下搅拌4小时。 然后将混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。 蒸发除去有机溶剂。 向残余物中加入2M氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取。 分离水相，逐滴加入浓盐酸直至pH = 1-2，分离出的黄色固体产生的苯甲酰甲酸。
图 1 1苯甲酰甲酸制备的反应方程式
N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺的制备方案
关于N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺的合成，文献调研得到其合成方法主要为：1-萘胺(20mmol）、吡啶甲酸(20mmol)、Et3N(5.6mL)溶于CH2Cl2（40mL）中。 在冰水浴条件下逐滴滴加POCl3（3.76mL），于0℃下反应0.5h，而后升至室温，过夜反应。用冰水淬灭，合并有机相。
邻酰氧基苯甲酸衍生物制备反应条件优化方案
查阅文献后，我们发现交叉脱氢耦合形成分子间C-O键反应可在许多条件下进行，这些条件值得我们借鉴。
2004年，Dick[1]等人在一篇关于将-OR引入含导向基团的C试剂的报导中，以8-甲基喹啉、2-芳基吡啶、N-苯基吡唑、偶氮苯和亚苄基苯胺为原料，使用Pd(OAc)2/PhI(OAc)2系统进行乙酰氧基化。
2013年，Padala[4]等人在以乙酰苯胺(1.2mmol)与羧酸(1mmol)为原料，在AgSbF6(15mol%)和过硫酸铵(2mmol)存在下，钌化合物为催化剂，二氯甲烷为溶剂，100℃下24小时，发生邻酰氧化反应得到产物(产率42-81%)。
2014年，zhang[5]等人以钴催化C(sp2)H键的烷氧基化反应。反应，以Co(OAc)2 *4H2O为催化剂，在较温和的条件下，可以使各种各种醇和苯甲酰胺底物发生反应。
本小组将根据以上实验条件选择选取其中与本实验情况相似的条件进行尝试，从而得到最佳的反应条件。
底物普适性研究
在优化条件基础上，我们需要对该交叉脱氢耦合反应的底物普适性进行研究，以探索不同苯甲酰甲酸以及取代基电子效应和位阻效应该反应的影响。为此，我们选择了以下苯甲酰甲酸，其结构式如图 1 2所示：取代苯甲酰甲酸，如：对甲基苯甲酰甲酸、间甲基苯甲酰甲酸、对氯苯甲酰甲酸、对溴苯甲酰甲酸。
图 1 2不同结构的取代苯甲酰甲酸以探索反应的底物普适性
实验部分
实验目的
1 制备N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺；
2.制备苯甲酰甲酸及其他取代苯甲酰甲酸；
3 研究催化剂、溶剂、不同反应温度等对该交叉脱氢耦合反应的影响；
4 研究反应该交叉脱氢耦合反应的底物普适性。
主要仪器与试剂
实验所用的仪器如表2-1所示。
表2-1：实验所用的仪器
仪器
规格型号
生产厂家
分析电子天平
124S型
德国Sartorrius公司
旋转蒸发仪
R-210
瑞士Buchi公司
核磁共振仪
AV-400
美国Bruker公司
三用紫外分析仪
ZF-L
XX齐某某***
实验所用试剂如表2-2所示。
表2-2：实验所用的试剂
主要试剂
规格
生产厂家
二苯甲酮
≥98.0%
**_*
4-甲基二苯甲酮
≥98.0%
**_*
4-甲氧基二苯甲酮
≥98.0%
**_*
4-氯二苯甲酮
≥97.0%
**_*
苯乙酮
≥98.0%
**_*
4-甲基苯乙酮
≥98.0%
**_*
4-甲氧基苯乙酮
≥98.0%
**_*
4-溴苯乙酮
≥98.0%
**_*
4-氯苯乙酮
≥98.0%
**_*
环己酮
≥99.0%
**_*
2-乙酰基呋喃
≥99.0%
**_*
3-乙酰基吡啶
≥98.0%
**_*
CCl4
分析纯
**_*
CH2Cl2
≥99.5%
**_*
无水乙腈
分析纯
**_*
二甲亚砜（DMSO）
分析纯
**_*
乙酸乙酯
分析纯
**_*
石油醚
分析纯
**_*
乙醇
分析纯
**_*
续表2-2：实验所用的试剂
试剂
规格
生产厂家
I2
≥98.0%
**_*
Fe
≥98.0%
**_*
Zn(OAc)2
≥99.5%
**_*
SnCl2·2H2O
≥98.0%
**_*
NaOH
分析纯
西陇***
NaOAc·3H2O
分析纯
XX市化学用料厂
(NH4)2S2O8
≥98.0%
**_*
三苯基磷
≥98.0%
**_*
无水Na2SO4
分析纯
**_*
NaCl
分析纯
**_*
实验步骤
苯甲酰甲酸合成的一般步骤
将苯乙酮（10mmol）和二氧化硒（1.65g，15mmol）在无水吡啶（4.0mL，50mmol）中的混合物在110℃和氮气下搅拌4小时。 然后将混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。 蒸发除去有机溶剂。 向残余物中加入2M氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取。 分离水相，逐滴加入浓盐酸直至pH = 1-2，分离出的黄色固体为产生苯甲酰甲酸。1H-NMR，13C-NMR、红外光谱、Rf、熔点确结.定构。各种底物取代苯甲酰甲酸的合成步骤见附录二。
交叉脱氢耦合反应的一般步骤
在30 mL封管中，依次加入酰胺1a-n（0.1 mmol，1 eq），苯甲酰甲酸2a-n，（0.15 mmol，1.5 eq），Ag2CO3(0.2mmol,2eq)，Na2CO3(0.2mmol,2eq)，Co2(CO)8（0.02 mmol，0.2 eq），邻二氯苯1mL，盖上橡胶盖，100℃油浴中反应18h。反应液经过滤，减压浓缩、柱层析得到产物酰胺3a-n，所得产物1H-NMR，13C-NMR，。各种底物进行交叉脱氢耦合反应步骤见附录三。
实验结果与讨论
反应条件优化
我们以苯甲酰甲酸和N-(萘-1-基)吡啶甲酰胺为原料，对该交叉脱氢耦合的条件进行了系统优化，结果见表 3 1。首先，我们参考文献的方法，用20%的Co（OAc）2为催化剂，2eq的Ag2CO3为添加剂，2eq的Na2CO3为碱，二氯乙烷为溶剂，在100℃下反应12h，但是我们以25%的产率得到产物3a——N-(8-苯甲酰基萘-1-基)吡啶酰胺、并以相近的产率得到产物4a，同时我们发现有大量产物5（未称）生成（实验1）；用Co（acac）2为催化剂时反应结果与Co(OAc)2类似；用CoCl2和Pd(OAc)2为催化剂时，无法得到目标产物3a；而以Co2(CO)8为催化剂时，虽然产率略低于反应1和反应2类似，但是不会出现产物4a，有较好的选择性。
表 3 1邻甲基苯甲酰甲酸合成条件初步优化
实验0.5mmol
催化剂
添加剂
碱
溶剂
3a(%)
4a(%)
1
Co（OAc）2
Ag2CO3
Na2CO3
DCE
25
20
2
Co（acac）2
Ag2CO3
Na2CO3
DCE
27
18
3
CoCl2
Ag2CO3
Na2CO3
DCE
NR
NR
4
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
DCE
21
0
5
Pd(OAc)2
Ag2CO3
Na2CO3
DCE
NR
NR
表 3 2邻甲基苯甲酰甲酸合成条件进一步优化
实验0.1mmol
催化剂
添加剂
碱
溶剂
3a(%)
4a(%)
6
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
CH2Cl2
NR
NR
7
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
四氢呋喃
NR
NR
8
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
MeOH
NR
NR
9
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
DMF
NR
NR
10
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
甲苯
28
0
接下来降低投料量到0.1mmol，并且用Co2(CO)8为催化剂对该反应条件进行了进一步探究，其结果见错误!未找到引用源。。我们发现以甲苯为溶剂时产率更高，而且无产物5生成，因此我们筛选了其他和甲苯类似的溶剂，同时也探究了不同的碱和添加剂对该反应的影响。
表 3 3邻甲基苯甲酰甲酸合成条件进一步优化
实验0.1mmol
催化剂
添加剂
碱
溶剂
3a(%)
4
11
Co2(CO)8
Ag2O
Na2CO3
甲苯
18
0
12
Co2(CO)8
AgSbF6
Na2CO3
甲苯
5
0
13
Co2(CO)8
AgOAc
Na2CO3
甲苯
0
45
14
Co2(CO)8
Ag2CO3
KOAc
甲苯
4
38
15
Co2(CO)8
Ag2CO3
Li2CO3
甲苯
27
0
16
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
甲苯
27
0
17
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
邻二甲苯
30
0
18
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
硝基苯
54
0
19
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
苯
12
0
20
Co2(CO)8
Ag2CO3
Na2CO3
邻二氯苯
57
0
通过错误!未找到引用源。的实验我们发现添加剂为Ag2CO3反应产率最高，同时我们发现，当反应体系内内含有大量OAc时，反应得到的产物几乎全为产物4a。而在筛选溶剂的过程中，我们发现邻二氯苯和硝基苯作为溶剂时，反应产率都有50%以上，因此，我们选择邻二氯苯作为溶剂来探究接下来的反应条件。
在前面的基础上，我探究了反应时间对该反应的影响，并通过TLC检测原料的剩余情况来观察反应进行的情况。得到的结果为反应6h左右时，原料还有大量剩余；反应12h时，原料相对一开始有明显减少；反应进行到18h时，原料进一步减少；而反应进行到24h时，反应情况与18h时几乎相同。因此，我得到的最优反应时间为18h。
通过前面的探索，我得到了该交叉脱氢耦合反应的最优条件：以20 mol% 的Co2(CO)8为催化剂，2当量的Ag2CO3为添加剂，2当量的Na2CO3为碱，邻二氯苯为溶剂，100℃下反应18h。
取代苯甲酰甲酸的合成
对交叉脱氢反应条件优化后，我们将进行底物的普适性研究。为此，我们首先应制备结构多样的取代苯甲酰甲酸。将取代苯乙酮（10mmol）和二氧化硒（1.65g，15mmol）在无水吡啶（4.0mL，50mmol）中的混合物在110℃和氮气下搅拌4小时。 然后将混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤。 蒸发除去有机溶剂。 向残余物中加入2M氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取。 分离水相，逐滴加入浓盐酸直至pH = 1-2，分离出的黄色物质为生成的取代苯甲酰甲酸。产物为液体时，用乙酸乙酯萃取后干燥蒸发得到产物；产物为固体时经过滤、重结晶得到产物。所得取代苯甲酰甲酸的结构及收率见图 3 1。在该条件下，我们以较高的收率制备了5种取代苯甲酰甲酸，如：对甲基苯甲酰甲酸、间甲基苯甲酰甲酸、对氯苯甲酰甲酸、对溴苯甲酰甲酸、硝基苯甲酰甲酸。
图 3 1底物普适性研究所制备的取代苯甲酰甲酸
交叉脱氢耦合反应
得到了结构多样的取代苯甲酰甲酸，我们对该交叉脱氢耦合反应的底物普适性进行研究，结果见图 3 2。我们可以探索苯基上取代基的电子效应该反应产率的影响。
图 3 2交叉脱氢耦合反应的结果
交叉脱氢耦合反应机理
苯甲酰甲酸的结构与表征统计表
产物酰胺的结构与表征统计表
肟的结构与表征
酰胺的结构与表征
总结与展望
本课题中，我们对Beckmann重排反应进行了较为系统的研究，发展超声波辅助PPh3-I2共催化的室温Beckmann重排反应，使结构多样的肟能在温和、高效的条件下发生Beckmann重排反应得到酰胺类化合物。具体的，我们进行以下四个方面的工作： 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 eading to (S)-rivastigmine[J]. Tetrahedron Asymmetry, 2012, 23(9): 716–721.
Saikia L et al. A rapid, convenient, solventless green approach for the synthesis of oximes using grindstone chemistry[J]. Organic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 1(1): 12–15.
Mahajan P S, Humne V T,Tanpure S D, Mhaske S B.Radical Beckmann Rearrangement and Its Application in the Formal Total Synthesis of Antimalarial Natural Product Isocryptolepine via C-H Activation[J]. Organic Letters, 2016, 18(14): 3450–3453.
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